未来的放疗会如何发展?这是知乎上的一个热门问答。
回答这个问题之前,首先要明白放疗是什么,以及它的发展历程。作为人口大国,随着老龄化加速,我国癌症数据不容乐观,发病率和死亡率均居世界首位,造成了沉重的经济和健康负担。
人类与癌症的战争历史悠久,直到19世纪X射线的发现才让治疗手段有了革命性的改善。此后,放疗概念被引入医学历史,主要是指利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。进入20世纪后,放疗扮演越来越重要的角色,是公认的肿瘤治疗三大支柱之一:据WHO统计,约45%的肿瘤可治愈,治愈的肿瘤中约40%是由放疗治愈,约70%的肿瘤患者在不同阶段需要接受放疗。
精准放疗时代,谁能扛起大旗?
根据所用的放射线不同,放疗可以分为两大类,光子放疗与粒子放疗,光子放疗包含X射线、γ射线,粒子治疗主要包含质子束、重离子束、BNCT。
当前,国内放疗主要以直线加速器与伽马刀提供的光子放疗为主。从技术发展来看,光子放疗由早先的普通放疗,逐步发展为利用多叶光栅将照射野调整为肿瘤形状的三维适形放疗(3D-CRT);进一步提高肿瘤区域所受剂量的适形调强放疗(IMRT);以及在现代影像技术和计算机技术助力下发展而成的容积旋转调强治疗(VMRT)、立体定向放射治疗(SABR)、结构影像引导放射治疗(SGRT)等。
从光子放疗的技术演进不难看出,放疗一直在孜孜不断地追求着提高治疗增益比,即最大限度地将剂量集中到肿瘤靶区内,而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射。虽然光子放疗技术取得巨大进步,但受限于多种因素,物理精度的提升仍然有限,照射路径上的正常组织难免受到一定剂量的辐射,导致的毒副作用不可避免,且部分肿瘤对于光子束相对不敏感,难以发挥有效的治疗作用,不能完全满足临床需要。
为此,人们把目光投向了高LET(传能线密度)、生物学效应更强的粒子线。粒子放射治疗主要包括质子、重离子、BNCT。
图1:常用放射线深度剂量分布示意图
从图1可以看出,与光子放疗不同,质子重离子在射入人体后会存在一个集中能量的Bragg峰,在形成峰之前的地平坦段为坪,峰后则是一个突然减弱陡直的尾。通过调节能量,可以使Bragg峰作用于肿瘤上,肿瘤在高剂量的射线里对周围的影响相对较小。而且重离子可以对肿瘤细胞DNA产生直接作用,使DNA的双链同时受到损伤,并不受光子放疗中氧浓度的影响,即使是乏氧癌细胞也会产生不可修复的损伤。
正是在剂量分布及放射生物学上的优势,使得质子重离子成为当下国内资本追逐的热点,质子重离子中心建设如火如荼。当前,我国港澳台地区已经运营的质子中心2家,分别为台湾林口长庚治子治疗中心,台湾高雄长庚质子治疗中心。我国大陆地区,上海市质子重离子医院已于2015年5月正式运营;淄博岜山万杰医院已于2004年12月正式运营;2020年3月26日,装配国产重离子治疗系统的甘肃武威肿瘤医院重离子治疗肿瘤中心正式投用。据媒体报道,截止2021年11月,我国质子重离子项目共48个,其中已运营5家,在建项目24个,拟建项目19个。
尽管质子重离子中心建设火热,但仍然有诸多业内人士提出了冷思考,有专家指出,由于人体组织密度不一,质子重离子射线进入人体路径复杂,且肿瘤大多数是不规则的,难以精确计算布拉格峰的深度位置。因此,精确的靶区勾画与精准的射线投照仍是质子重离子治疗的发展瓶颈与难点。
并且质子重离子设施造价昂贵、占地面积大,建设周期长、运行费用高,操作模式与直线加速器差异大,人员配置多,进一步限制了其临床应用。对于患者而言,质子重离子治疗费用高昂,以上海质子重离子中心为例,根据院方统计的近2000例肿瘤患者来看,平均住院治疗费用(包括质子重离子放疗费、住院费、检查费、护理费等)约为31万元。这对大多数癌症家庭而言,无疑是沉重的负担。
多重优势加持,BNCT冉冉升起
那么,有没有治疗精度更高,更易于临床普及,且大众可负担的放疗新技术?目前来看,硼中子俘获治疗(BNCT)或许是最值得期待的方向。
图2:BNCT治疗原理
BNCT是一种细胞尺度内诱导的精准二元放疗方法,不同于传统意义上的放疗,BNCT整合了“靶向治疗”与“重离子治疗”两者优势,将携带硼10的靶向药物注射人体,药物高选择性的聚集于肿瘤细胞内,再由加速器中子源进行中子外照射,中子被聚集于肿瘤细胞内的硼10俘获发生核裂变反应,强大的重离子效应致使癌细胞DNA双链断裂而彻底死亡,且作用范围仅有一个细胞大小,因此周围正常细胞几乎不受损伤,从而实现精准杀癌。
图3:BNCT剂量-体积直方图
与其他粒子对比来看,质子、重离子治疗的”精准”是最大限度缩小打击面,而BNCT的“精准”则是在生物靶向引导下,细胞层面的选择性打击。
剂量-体积直方图(DVH)是显示多少射线剂量,照射到多少百分比体积的图。根据日本中子俘获治疗学会提供的BNCT剂量-体积直方图(图3) ,可以清晰看出脑部正常组织所受辐射剂量和肿瘤细胞所受辐射剂量的曲线没有任何交集。除了BNCT外,没有任何治疗方法DVH曲线如此完全分离。可以说,BNCT的“精准”已经突破物理极限,不仅可以选择性地对癌细胞施加放射剂量,甚至连病灶部位的正常细胞也会受到保护,因此被业界誉为细胞层级的“重离子刀”。
同时,在普通放疗、质子重离子治疗过程中,肿瘤周围正常细胞接受的照射剂量通常不低于60gy。再照射往往是禁忌的,因为再照射将导致正常组织不良事件率大大提高。而BNCT可以在正常细胞和肿瘤细胞之间产生大剂量梯度,使得局部复发肿瘤的受照射剂量满足治疗要求,而肿瘤周围的正常组织和细胞的受照射剂量因显著低于肿瘤区域而得以保护。正是基于这一优势,BNCT被认为是多次复发、局部浸润、区域转移及中晚期难治性肿瘤的有效治疗手段。
并且,在临床实施过程中,不同于普通放疗、质子重离子治疗动辄数十次分割照射。BNCT仅需照射1-2次,即可完成治疗。
从卫生经济学角度来看,与其他粒子治疗设备相比,新型加速器BNCT装置造价较低、占地面积小,易于临床普及。因此BNCT普及后治疗费用也将比其他粒子治疗低,可以大大减少患者治疗负担。
各国争相布局,谁主沉浮犹未可知
BNCT虽被称为新兴放疗技术,但实际已有80余年发展历程。
BNCT最早由 Gordon Locher 在1936年提出,他认为,如果硼能够在肿瘤中浓缩,然后暴露在热中子中,与正常组织相比,肿瘤会有选择地接受高剂量。1951年2月15日,William Sweet团队在美国布鲁克海文国家实验室石磨研究反应堆开展了全球首例的BNCT人体临床研究。
这在时间上早于1954年在美国完成的首例人体质子治疗,以及1994年在日本完成的首例人体重离子治疗。
那么问题来了,为何质子、重离子能够先行一步进入临床?
问题主要在中子源上,BNCT的顺利实施需要依托中子源和硼药。早期,BNCT技术依靠核反应堆为中子源,受限于其高昂的建造维护费用、严格的管控措施以及占地面积大等缺陷,难以在医院临床应用和普及,导致BNCT临床试验数量和质量都非常有限,严重掣肘了BNCT发展。
自2010年以来,伴随质子加速器技术的快速发展,BNCT迎来重大突破,基于加速器的BNCT中子源装置逐步取代反应堆,与核反应堆相比,加速器中子源具有造价低、运行维护简单、占地面积小、易于医院普及使用等优点。这也让BNCT大规模临床应用成为可能。
目前,日本、中国、芬兰、韩国、意大利、俄罗斯、阿根廷、以色列等国积极推进加速器BNCT研发与建设,其中日本是国际BNCT发展重镇,已建成与在建7座BNCT设施。
图4:全球加速器BNCT设施分布
2020 年 3 月 ,基于日本南东北总医院启动的临床试验JHN002的亮眼治疗成绩,BNCT在日本率先上市用于复发性头颈癌,并纳入医保范畴。JHN002是加速器BNCT治疗复发性或局部晚期头颈癌的开放性II期临床试验,结果显示:经BNCT治疗后,肿瘤缓解率为71%,远高于国际经典EXTREME研究。一方面BNCT具有非常好的治疗效果,另一方面发生重度副作用的几率明显低于以往的复发治疗研究数据。
此外,理论上,BNCT的作用机理几乎适用于所有实体瘤,已经在脑肿瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、间皮瘤取得部分临床治疗结果,尤其是脑肿瘤、黑色素瘤,有望成为日本获批的新适应症。
最快年底进入临床试验,国产BNCT有望后来居上
在国内,早年间,周永茂院士团队、陈达院士团队率先发起了BNCT的探索与研究。在反应堆BNCT方面,2010年初,周永茂院士团队在北京建成了世界首座BNCT专用的核反应堆中子源装置(IHNI-1)。2014年9月,我国首次开展了反应堆BNCT皮肤黑色素瘤临床试治。
在全球大力发展加速器中子源技术以及国家鼓励支持高端医疗设备国产化的大背景下,我国加速器BNCT近年来迅速发展,在国际上大有后来居上之势。这其中,中硼医疗当属行业先锋。作为国内最早进入加速器BNCT领域的企业,中硼医疗历经十年打磨,率先完成了国内首台套加速器BNCT设备极锋刀NEUPEX系统及配套硼药(BPA)的自主研发和生产,部分指标领先国际技术水平。
并且,从基础技术到往上构建的系统整合专有技术,中硼医疗均具有清晰的自主知识产权,并获得包括美国、欧洲、日本在内的国际专利保护,是全球BNCT赛道内,申请专利最多的企业,专利家族规模全球领跑。同时,中硼医疗于2021年12月获得国内首个顶尖专利律所出具的技术自由实施报告(FTO),为其后续商业化奠定重要基础。
在临床推进方面,2021年,中硼医疗联合厦门弘爱医院共同建设的国内首座、全球单体规模最大的加速器BNCT临床示范中心已经竣工验收,加速器BNCT系统装机调试完毕,正在开展动物实验。2022年,根据动物实验的结果和相关法规要求,中硼医疗将尽快启动申报人体临床,开启国内BNCT发展新纪元。
图5:厦门弘爱BNCT临床示范中心
此外,对于BNCT而言,硼药的靶向性与载硼量尤为重要,是BNCT进一步拓展适应症,大范围临床应用的关键之匙。为了将BNCT推向更广的癌谱,中硼医疗除了不断强化新药研发实力和管线建设外,2021年依托国内首个加速器BNCT设备平台,以及在医学物理、辐射生物、剂量量测、临床实践等方面的经验积累和技术优势,成立了面向全球开放合作的中子俘获治疗药物评价中心,并在第三届全国硼化学会议等多个重要场合中,向全球研究者发出邀约,希望通过多学科分工协作、联合攻关,共同推动BNCT新药开发与转化应用,让更多患者重燃生命之火。
其作始也简,其将毕也必巨。相信在中硼医疗等全球BNCT创新力量不断努力下,中子源技术将持续更迭、更多的靶向硼药不断涌现,BNCT将以更普惠大众的治疗费用、更好的治疗效果,破除肿瘤患者看病难看病贵的现状。正如著名科幻作家阿瑟·C.克拉克所言,任何足够先进的技术都如同魔法在改造着这个世界。
BNCT,或许就是消除癌症阴霾的那个魔法。
