氧化应激（体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化）导致自由基的过度产生，是一种负面作用，可导致细胞损伤，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
这些氧化分子统称为活性氧物质（ROS），具有重要的生物学调节作用。其中大家比较感兴趣的就是氧化应激会促进机体衰老，因此目前存在一些医疗保健产品夸大宣传认为在机体内抗氧化后可以延缓衰老，其实大多数并不起作用。
研究表明中枢神经系统先天免疫细胞释放的ROS介导的氧化应激促进神经变性和脱髓鞘。ROS被认为是大脑有毒物质。
2020年4月13日加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所Katerina Akassoglou课题组在Nature Immunology杂志上发表文章揭示了在神经免疫炎症状态下氧化应激的转录组学图谱，并发现了一些抑制氧化应激的靶点。 研究人员开发出仅对产生ROS的神经免疫细胞进行分类和测序的技术Tox-seq，利用该单细胞测序技术对脱髓鞘性实验性自身免疫性脑炎（EAE）小鼠模型进行转录组学分析。该模型由于免疫反应增强导致脱髓鞘、轴突损伤、最终导致运动功能障碍，通常被用作多发性硬化症的模型。
实际上Tox-seq可以识别出两种细胞群：一种主要是疾病相关、释放ROS细胞CD11b+ROS+，包括约占总细胞数量的15％小胶质细胞和50%以上的单核细胞和巨噬细胞等先天免疫细胞。另外一种是生理状态下的不释放ROS，CD11b+ROS-细胞，仅包括小胶质细胞。这两类细胞群在转录组学上存在很大的差异。功能富集分析发现在EAE模型小鼠中核心氧化应激信号特征的基因主要表达在单核细胞和巨噬细胞群，存在部分小胶质细胞群也出现氧化应激信号特征。
P.S关于详细的组学数据，大家可以去原文补充材料下载。 尽管通过转录组学特点分为很多细胞群，与其他转录组学分析不一样的是，研究人员更希望能够找到抑制氧化应激的靶点。基于这点，他们发现参与凝血功能和谷胱甘肽途径的基因网络，两者均与氧化应激途径共表达。
那么这两种基因网络在氧化应激过程中到底扮演怎样的作用。纤维蛋白是凝血级联反应的最终产物，在多发性硬化症和阿尔兹海默症患者大脑中沉积。研究人员开发一种高通量技术筛选抑制氧化应激的小分子抑制剂，利用两个氧化应激途径激活分子-纤维蛋白和脂多糖激活离体培养的小胶质细胞。
通过这样的方法筛选了1907个化合物，发现128种抑制纤维蛋白或LPS诱导的小胶质细胞反应的化合物，最终确定了31种化合物。进一步发现了这些化合物中主要与谷胱甘肽降解酶γ-谷氨酰转移酶（GGT）途径相关。另外一方面Tox-seq也发现GGT信号氧化应激相关细胞群富集表达。 GGT降解抗氧化剂谷胱甘肽，导致氧化应激增加。阿西维辛（Acivicin），一种谷氨酰胺的类似物，也是一种强效的GGT抑制剂，是一种应用于抗肿瘤药的化学物质，但是在炎症和神经退行性疾病的作用尚不清楚。 通过体外细胞实验确认了阿西维辛和GGT抑制剂GGsTop均可以抑制纤维蛋白和LPS诱导的小胶质细胞活化，谷胱甘肽水平增加，并可以减少ROS的产生。更为重要的是，阿西维辛的使用剂量对外周系统髓样细胞、中枢神经系统神经元均无毒性作用。
因此研究人员通过急性和慢性自体免疫神经炎症的小鼠模型进一步测试了阿西维辛治疗的效果。 在EAE模型中，阿西维辛和GGsTop均降低了GGT的活性，缓解了神经系统的症状，并介导了T细胞反应和促炎基因的表达。在用阿西维辛治疗慢性EAE模型中，即便是在80天后，也能观察到脱髓鞘减少，轴突损伤和氧化应激降低。这些结果表明GGT途径和ROS在广泛的神经退行性疾病发展中的关键作用。
此外，阿西维辛治疗后，多巴胺能神经元细胞死亡减少，这可能是由于黑质中炎症反应的减少所致。这些动物疾病模型共同强调了阿西维汀在神经炎性疾病中发挥有效的抗炎和神经保护作用。
