1 PD-1和PD-L1单抗：免疫治疗的两大门派 如果把癌症的免疫治疗比做“江湖”，那江湖上就有两大门派：PD-1和PD-L1。 如今吃个早餐，都会出现“喝粥”和“喝奶”两派的争斗，面对癌症免疫治疗这样一个重要的领域，很多人会关心这样一个问题：PD-1和PD-L1谁是武当，谁是少林？到底哪家强？ 要回答这个问题，有必要先简单介绍一下PD-1和PD-L1。
T细胞依靠表面的“T细胞受体”，识别癌细胞表面的抗原，并杀死癌细胞。
但是，如果癌细胞有PD-L1，就可以结合T细胞表面的PD-1，达到“麻醉”T细胞的效果，让T细胞不能捕杀癌细胞。
2 PD-1单抗和PD-L1单抗 ，是用来进行癌症免疫治疗的药物，可以分别结合并封闭PD-1和PD-L1，从而解除T细胞的“麻醉”。T细胞又可以继续捕杀癌细胞。 PD-1和PD-L1单抗虽属两个门派，但关系还是比较近的。其实在癌症免疫治疗领域还有其他门派，比如CTLA-4单抗，但不像PD-1和PD-L1这两支门派发展得枝叶茂盛。目前全球正式成为药物的，已经有7个PD-1单抗和3个PD-L1单抗，其中有4个PD-1单抗来自中国。 PD-1和PD-L1到底哪家强？我们来看看两大门派的表现吧。 2 “PD-L1派”的效果 阿替利珠单抗是抗PD-L1抗体。2018年12月，阿替利珠单抗获得美国FDA批准，成为晚期非鳞NSCLC的一线治疗。 支持阿替利珠单抗获批的数据，来自IMpower150 临床试验。IMpower150总共有3个治疗组，包括A组（ 阿替利珠单抗+化疗组 ），B组（ 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组 ），和C组（ 贝伐珠单抗+化疗组 ）。贝伐珠单抗是抗VEGF抗体药，化疗使用的是紫杉醇和卡铂两个化疗药物。 在此之前，C组方案是这类患者的标准治疗。根据IMpower150当时公布的结果，B组比C组显示出治疗优势，FDA批准的也是B组治疗方案，即在贝伐珠单抗＋化疗的基础上，再添加阿替利珠单抗。 但是，大家其实更关心的，是更常用的三药联合方案，即阿替利珠单抗+两个化疗药物，能否战胜标准治疗？这个疑问到最近才有答案。 在今年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，IMpower150临床试验的最终分析结果终于获得公布。（ 因为受到新冠疫情的影响，今年的年会是在线会议。 ） 根据所公布的结果，A组总生存（OS）中位数为19个月，B组为19.5个月，C组为14.7个月，虽然A组和B组都高于C组，但是A组与C组之间并没有统计学的差异。
(图：IMpower150数据，来自AACR 2020 , Socinski et al) 这意味“阿替利珠单抗+化疗”未能战胜标准治疗，需要同时使用阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和两种化疗药物（紫杉醇和卡铂）的四联疗法。使用这个四联豪华疗法，患者的死亡风险降低了20%，总生存提高了4.8个月。 在FDA批准的适应症中，没有对PD-L1的表达做出要求，但是目前IMpower150的亚组分析结果表明，只有在PD-L1有表达的人群中，阿替利珠单抗联合疗法才能显出更好的优势。 在另外一个临床试验中（IMpower132），尝试了阿替利珠单抗联合培美曲赛＋卡铂作为非鳞癌患者的一线治疗，但是未能取得成功，没有显示出比单独使用化疗有更显著的OS优势 [1]。 以上是非鳞癌NSCLC的适应症。阿替利珠也对鳞癌进行了冲击，在IMpower131临床研究中，阿替利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇＋卡铂）对晚期非小细胞鳞癌患者进行一线治疗，但是很可惜，没有显示出比化疗有明显的OS优势[2]。 与化疗断舍离，阿替利珠也尝试过单药治疗，希望能成为PD-L1阳性的非小细胞肺癌的一线治疗。但是，IMpower110临床研究的初步结果表明，只有在PD-L1高表达的患者中，阿替利珠才能显示出明显优势[3]。目前该适应症尚未获得正式批准。 总体上来说，PD-L1抗体联合化疗的结果不是很理想。因为PD-L1抗体识别的是PD-L1，所以无论是单用还是联用，只有在PD-L1高表达的患者效果比较明显。
PD-L1派中除了罗氏的阿替利珠单抗，AZ的度伐利尤单抗也在晚期非小细胞肺癌领域进行了探索，但是在MYSTIC研究中采用度伐利尤单抗单药一线治疗，得到阴性结果，在复发或转移型头颈鳞癌中，度伐利尤单抗也铂类化疗后二线使用的临床研究中失败。默克和辉瑞共同开发的阿维单抗（avelumab），也在晚期胃癌中开展的临床试验失败。
当然，PD-L1派还是有一些亮点，比如度伐利尤单抗获得了批准，用于不可手术切除的3期非小细胞肺癌，阿替利珠单抗联合化疗也获批用于小细胞肺癌、三阴性乳腺癌。
3 “PD-1派”的效果 PD-1派的代表是K药（ 帕博利珠单抗 ）。对于晚期NSCLC的一线治疗，K药的适应症不但覆盖了鳞癌、非鳞癌，而且对于PD-L1阳性的患者，K药还可以单独使用，不需要与化疗联用。 K药作为单独使用的时候，只需要患者有PD-L1表达就行，是“给点阳光就灿烂”，不像PD-L1抗体阿替利珠那样，需要PD-L1表达量很高。 在K药的KEYNOTE-042临床研究中，对于PD-L1≥1%的患者，K药一线单用要显著优于化疗，患者OS由单纯化疗的12.1个月提升到16.7个月，降低患者死亡风险19%。
KEYNOTE-042临床试验KM总生存曲线（数据来自文献9） 2019年9月，K药单药一线治疗NSCLC的适应症已经在中国获得批准，适用于PD-L1阳性（TPS ≥1%）、无EGFR/ALK1驱动突变的晚期患者。 对于PD-L1没有表达的患者，K药必须与化疗联用。 2019年世界肺癌大会（WCLC）上，KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的汇总分析提示，对于PD-L1阴性的患者采用K药联合化疗较单纯化疗可以显著的改善患者生存。
无PD-L1表达患者KM总生存曲线（来自WCLC2019 Dr. Borghaei 等报告）
如果患者的亚型是鳞癌，K药可以与白蛋白紫杉醇＋卡铂联用，也可以与紫杉醇＋卡铂联用。KEYNOTE-407临床研究显示，与化疗相比，联用K药后患者死亡风险降低36%，中位OS从11.3个月提高到15.9个月[4]。
对于非鳞癌，K药可以与培美曲塞＋含铂化疗联用。KEYNOTE-189临床研究显示，与化疗相比，K药联合化疗取得成功，患者死亡风险降低44%，中位OS从10.7个月提高到22个月[5]。 在2019年WCLC 上，同时报道的还有卡瑞利珠单抗的3期临床研究。卡瑞利珠是一个本土制造的PD-1单抗，已经获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌等适应症。卡瑞利珠单抗IC50、EC50更低，活性更强，同时卡瑞利珠单抗在人体中的PD-1受体占有率高，单次给药后第22天仍超过95%。卡瑞利珠单抗在血浆中半衰期短仅5.5天，可能减少免疫相关不良反应的发生，即使发生也更易恢复。 WCLC上所报道的，是对晚期非鳞NSCLC的一线治疗临床试验。无进展生存（PFS）是该临床研究的主要终点，对试验结果的中期数据分析表明，与化疗（卡铂＋培美曲赛）相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显示出了明显的临床获益：化疗组中位PFS为8.3个月，卡瑞利珠单抗联合化疗组提高到了11.3个月，疾病进展风险减少了39%，差异显著（p =0.0002）。
(图：卡瑞利珠单抗数据，来自WCLC 2019, 周彩存教授报告） 对于其他指标，卡瑞利珠联合化疗组也显示出更高的客观缓解率（60.0% vs. 39.1%，p<0.0001)，更长的总生存（明显长于对照组的20.9月，p=0.0272）。 目前的临床结果表明，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂安全性可接受, 未观察到新的安全性问题，该方案有望成为一线标准治疗方案，用于EGFR/ALK野生型的晚期非鳞NSCLC患者。卡瑞利珠单抗肺癌适应症已于2019年9月获得优先审评资格，预计今年能够获批。
除了肺癌领域，在晚期肝癌上，卡瑞利珠单抗已经成为国内唯一获批适应症的免疫检查点抑制剂。对于晚期胃癌，O药在ATTRACTION-2临床试验中获得成功，已获批适应症。在头颈鳞癌中，K药、O药也都在临床研究中取得了成功，已获批适应症。
4“PD-1派”的优势，可能源于能同时封闭PD-L1 和PD－L2 要严格地评判出优劣，理论上需要进行头对头的临床试验。在没有这个数据的情况下，只有以化疗的效果作为参照，比较PD-1单抗和PD-L1单抗的相对优势。同样用于治疗非鳞NSCLC，比较K药和阿替利珠单抗，可以看出K药的死亡风险降低更多，中位OS的延长也更长。 在江湖上比武、争高下，需要比试不同的科目。如今比较“PD-1派”和“PD-L1派”，非小细胞肺癌只是一个科目，对于其他的癌症，“PD-1派”是否也有优势呢？有一个发表在医学杂志《JAMA 肿瘤学》上的荟萃分析，收集了19个随机、有对照的临床试验，涉及胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等癌症，共有11379例患者。对这些临床结果，中国医科院肿瘤医院王洁教授团队采用了首创的“镜像法则”，进行配对比较，结果发现PD-1单抗比PD-L1单抗有优势，OS和PFS 的改善更明显，同时不良反应发生率相当 [6]。此外，研发O药的BMS公司，在早期时手里既有PD-1单抗，也有PD-L1单抗，同时在非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等患者中进行了两个大型的1期临床试验，结果发现PD-L1单抗效果不理想，治疗后一般只能获得6％～17%的客观缓解率，但PD-1单抗O药却可以达到20%～25%[7,8]。基于临床试验的结果，BMS放弃了“PD-L1派”，选择继续推进更有优势的O药，成为第一款获得批准的PD-1单抗药物。一个临床研究失利了，可能与研究方案的设计，以及这个药物本身的特性有关，但如果一系列研究都不顺利，则有可能是这个靶点的选择有问题。 这就像江湖里，如果一个徒弟不行，也许是学艺不精，也可能是对手太厉害；如果几个徒弟都技不如人，那说明这个门派的武功修为平平。 PD-L1中除了有罗氏的阿替利珠单抗，还有阿斯利康的度伐利尤单抗（I药）。但是在一线单药治疗NSCLC的MYSTIC临床研究中，I药也失利了，即使在PD-L1≥25％的患者中，也未能战胜化疗。 反观PD-1门派，除了K药取得了一系列的阳性结果外，国内自主研发的卡瑞利珠单抗一线联合化疗在非鳞癌中取得了成功，信迪利单抗和替雷利珠单抗也都宣布，在一线联合化疗的III期临床研究中，分别在非鳞癌和鳞癌中获得了阳性结果。这就说明PD-1抗体可能在作用机制上要强于PD-L1抗体。 如果说“PD-1派”有一定的优势，会是什么原因所导致呢？ 从名字上，吃瓜群众以为PD-1只会一心一意地结合PD-L1。呵呵，别傻了，其实PD-1也会结合PD-L2。癌细胞可一点不傻，除了表达PD-L1，也会表达PD-L2。
所以，如果只是使用PD-L1单抗来进行治疗，PD-L1是被封闭了，但癌细胞还是可以通过PD-L2 来“麻醉”T细胞。相比之下，如果使用PD-1抗体，直接把PD-1封闭住，不管是PD-L1，PD-L2，还是“黑眼圈”PD-1，全都能搞定。 这样听上去，“PD-1派”比较刚，感觉属于少林，而“PD-L1派”有点儿“柔”，只是与PD-L1进行太极推手，属于武当。 有人可能会疑问，为什么不同的门派，一定要分一个高下？ 咱们似乎把癌症的治疗说成了江湖故事，但是癌症治疗绝对不是茶余饭后的说书，对于患者来说，尤其是晚期的患者，必须在治疗的黄金时期内选择最有效、最合适的治疗，无法先听一个段子，等感觉不过瘾，又再听一个。 有人还会疑问，管它什么高下，既然癌症是共同的敌人，为什么不能像六大门派围攻光明顶那样，PD-1和PD-L1单抗一起上呢？这两种抗体分别封闭PD-1和PD-L1，同时一起上，效果岂不是会更好吗？ 癌症治疗还真不是江湖上斗殴，不能凭着人多势众进行人海战术。且不说药物的价格，如果把几种药物合在一起，副作用可能就会受不了。所以，到底能不能联用，不能根据只靠某种理论或者作用机制来指导，需要通过正式的临床试验来验证。正如阿替利珠单抗，到底与哪种化疗联合，也得通过临床研究来给出说法。 从目前的结果看，在许多重要癌种中，以K药、卡瑞利珠单抗为代表的“PD-1”派，显然占了上风，尤其是对NSCLC的一线治疗。其他的PD-1单抗，能否同样显出满意的治疗效果？还需要看未来临床试验的具体数据。 希望“PD-1”派涌现出更多“狠角色”，更多的适应症获得批准，让患者获得更多的选择。 （作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
参考文献：1. Papadimitrakopoulou,V., et al., IMpower132: PFS and safety results with 1L atezolizumab+ carboplatin/cisplatin+ pemetrexed in stage IV non-squamous NSCLC. J Thorac Oncol, 2018. 13(10): p. S332-S333.
2. Jotte, R., et al., Atezolizumab in CombinationWith Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J ThoracOncol, 2020.
3. Spigel,D., et al., LBA78 - IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vsplatinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Annals of Oncology, 2019. 30: p. v915.
4. Paz-Ares, L., et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(21): p. 2040-2051.
5. Gadgeel, S., et al., Updated Analysis FromKEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JClin Oncol, 2020: p. JCO1903136.
6. Duan,J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol,2019.
7. Brahmer,J.R., et al., Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. New England Journalof Medicine, 2012. 366 (26): p.2455-2465.
8. Topalian, S.L., et al., Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal ofMedicine, 2012. 366(26): p.2443-2454.
9. Mok, T. S., Wu, Y. L., Kudaba, I., Kowalski, D. M., Cho, B. C., Turna, H. Z., ... & Kubota, K. (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 393(10183), 1819-1830.
