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新发每日持续头痛（NDPH）是一种特殊类型的慢性每日头痛，同时也可能是最难以治疗的原发性头痛之一。由于头痛迁延不愈给患者身心造成极大的痛苦，严重影响生活质量。目前NDPH 缺乏特异性治疗方法。尚无基于临床随机对照试验的NDPH 治疗指南，在治疗NDPH时，大多数医师主要基于自身经验。近期，J Headache Pain上发表了一篇系统综述，对NDPH的流行病学、机制及治疗进展进行了全面介绍，本文对其中药物治疗部分的要点进行总结。
概述
新发每日持续头痛（NDPH）是一种特殊类型的慢性每日头痛，最早由Vanast于1986 年描述，他称之为良性每日持续头痛综合征，认为是一种“良性或自限性”头痛。然而其后的研究发现，NDPH 可能是最难以治疗的原发性头痛之一。目前NDPH 缺乏特异性治疗方法。尚无基于临床随机对照试验的NDPH 治疗指南，故在治疗NDPH时，大多数医师主要基于自身经验。此外，在临床上常用治疗偏头痛的药物来治疗——尽管两者并非同一种疾病，且治疗效果也缺乏临床证据。并且有时即使积极的药物治疗通常也会无效或仅部分有效。因此，NDPH患者容易出现过度使用药物的情况。本文对文献中关于NDPH的药物治疗方法进行总结。
1. 甲基强的松龙
Prakashand Shah等观察了9例NDPH患者采用高剂量甲基强的松龙（5天）的治疗反应。其中6例在静脉注射（IV）甲基强的松龙后，口服类固醇激素2-3周。结果显示所有患者均有所好转，7例患者在2周内几乎完全缓解，而另外2例患者在开始治疗后1.5-2个月内疼痛完全缓解。但该研究存在一些不足， 9例患者中有5例在头痛开始后几周就接受治疗，而国际头痛疾病分类（ICHD）诊断标准要求至少3个月的头痛才能诊断NDPH。因此，在某些符合ICHD-3诊断标准的典型病例中，高剂量静脉注射皮质类固醇激素的治疗，可能不会那么理想。
2. 四环素类衍生物
强力霉素是一种公认抑制TNF-α的药物。在Rozen报告的一项小型开放标签试验中，4例脑脊液中高TNF-α水平的难治性NDPH患者每天两次给予100 mg强力霉素治疗，持续3个月。其中3例患者报告头痛是由感染引起的，且所有患者在强力霉素启动治疗后3个月内均有改善。2例脑脊液TNF-α水平最高的NDPH患者疼痛完全缓解，而1 例疼痛频率及强度降低80%，另1例则均降低50%。
此外，Rozen已描述了将孟鲁司特（10mg/次，2次/d）加入强力霉素或二甲胺四环素中治疗NDPH的某些作用。但文献中并无证据支持孟鲁司特用于NDPH的治疗。
3. 托吡酯和加巴喷酯
Rozen观察了采用托吡酯和加巴喷酯治疗的5例NDPH患者的治疗反应，5例患者均显示出良好的治疗反应，但目前未再出现较好的循证证据支持使用这些药物治疗NDPH。
4. 美西律
Marmura等进行了一项回顾性研究，报道了9例难治性慢性每日头痛患者，包括3例接受美西律（600～1500mg/d）治疗的NDPH患者。结果显示，3例NDPH患者疼痛强度均降低，仅有1 例NDPH患者降低了发作频率。但在治疗期间出现严重的不良反应，包括恶心、疲乏、震颤、眩晕、心悸、共济运动失调等。故权衡疗效与风险，美西律尚难以作为治疗NDPH 的常规药物。
5. 神经阻滞
神经阻滞也可能在治疗NDPH 方面有效。Robbins等报道了接受外周神经阻滞NDPH患者，其阻滞神经主要为枕大、枕小神经，耳颞、框上、滑车神经等。结果显示，54% 患者可获得缓解，在符合ICHD-2诊断标准的NDPH 患者中，平均缓解时间为18 个月。
Hascalovici等在一项回顾性调查研究中，报道了3例NDPH患者接受周围神经阻滞治疗的反应达67%。他们认为神经阻滞是治疗老年NDPH患者安全有效的策略。
Puledda等报告指出，在22例接受使用1％的利多卡因和甲基强的松龙更广的枕神经阻滞治疗的儿童和青少年NDPH患者，59%患者治疗效果有所改善。
6. A型肉毒毒素（BTX）
Spears报道了一例接受3个疗程BTX注射治疗的67岁NDPH患者，其在每次治疗后有8-12周的绝对无痛期。
Trucco和Ruiz报道了一例19岁难治性NDPH的女性，其在首次注射BTX后疼痛部分缓解，在第3个周期后，疼痛几乎完全缓解。
另外，Tsakadze和Wilson报道，每3个月接受BTX注射治疗的两例难治性NDPH患者，其中1例患者的疼痛缓解率为75％，另1例为100％。
7. 静脉注射利多卡因
Marmura等在一项回顾性研究中，纳入了68例顽固性慢性每日头痛患者，其中包括12例NDPH患者，均接受了静脉注射利多卡因治疗。结果显示25.4％的受试者疼痛完全缓解，57.1％的受试者部分缓解。他们认为NDPH患者可能会从静脉注射利多卡因治疗中获益。
Akbar报道了一例诊断为NDPH16岁的男性患者，其对几种积极的住院治疗方法均无效。之后采用IV利多卡因治疗，随后报告，其头痛完全缓解2周，严重程度和频率下降近3个月。
8. 静脉注射双氢麦角胺（DHE）
Nagy等观察了静脉注射（IV）DHE在治疗难治性原发性头痛中的作用。在11例NDPH病例中，2例具有偏头痛特征的患者表示，从DHE疗法中轻度获益。因此，研究者认为，与IV DHE在慢性偏头痛中的作用相反，用IV DHE治疗NDPH的效果，特别是无偏头痛特征的NDPH，疗效不容乐观。
9. 静脉注射氯胺酮
Pomeroy等在一项回顾性研究中，用亚麻醉剂量的氯胺酮输注治疗了14例先前在积极治疗中失败的NDPH患者。结果显示，8例（57.1%）接受氯胺酮的NDPH患者出现急性反应，其中一半报告药物治疗的持续作用。由于氯胺酮的耐受性较好，氯胺酮在难治性NDPH病例试验中可能被认为是合理的。
10. 尼莫地平
Rozen等报道了一例46岁的NDPH患者，该患者开始时为雷击样头痛，随后13个月间出现每日慢性头痛伴有失语症。该患者每天两次服用尼莫地平30 mg后所有症状都快速、完全缓解。作者指出该患者是一种特殊的NDPH亚型，主要是由于脑脊液TNF-α水平的快速升高引起的连续性脑动脉痉挛所致的。这也是唯一报道尼莫地平在治疗NDPH中的病例研究。
11. 联合用药
Prakash等采用IV甲基强的松龙、IV丙戊酸钠、抗抑郁药（阿米替林或度硫平）和萘普生联合治疗了37例NDPH患者，均持续治疗3-6个月。在中位随访9个月后， 37％的患者的临床反应为“非常好”（每月≤1次头痛），30%患者为“良好”（ 每月头痛频率或天数减少50%）。
总之，氯胺酮输注、A型肉毒杆菌毒素，IV利多卡因，IV甲基强的松龙和神经阻滞可能是NDPH患者的一种治疗选择，这些患者通常对常规预防药物无反应。同时一些病例报道表明，如果在NDPH疾病早期（发病3-12个月内）阶段，给予患者适当的治疗，临床预后会更好。但是，这种关联尚未在研究中被证实。
小结
NDPH 是一种临床上较罕见的原发性慢性每日头痛，发病机制尚不明确，除少数患者头痛可自发缓解外，多数患者迁延不愈，严重失能。目前专家建议，对于由不同触发因素导致的NDPH 可采取不同的治疗手段。未来建议进行多中心随机对照试验，以更好地了解NDPH并寻求循证治疗依据。
医脉通编译自：Yamani, N., Olesen, J. New daily persistent headache: a systematicreview on an enigmatic disorder. J Headache Pain 20, 80 (2019).https://doi.org/10.1186/s10194-019-1022-z.
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