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二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）同属于基于肠促胰岛素的抗糖药物，特殊的降糖机制使得这两类药物在理论上不排除存在引发肺癌风险的可能。这两类药物肺癌风险究竟如何？为了解开问题的答案，科研人员进行了一项纳入约13万名2型糖尿病（T2DM）患者的真实世界研究。
为什么要进行此项研究？
DPP-4i和GLP-1RA是近年逐渐被大家熟知T2DM治疗用药，相同点是这两类药物同为基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物，区别在于DPP-4i通过抑制内源性GLP-1的降解来提高GLP-1水平，而GLP-1RA则直接作用于GLP-1受体增加GLP-1水平。
虽然以肠促胰岛素为基础的降糖药物能够带来多项额外获益，但最近的生物学证据表明，GLP-1通路在肺癌的发展过程中可能存在非预期的脱靶效应。近年来，以肠促胰岛素为基础的降糖药物与其他恶性肿瘤（如胰腺癌）相关性已被描述，但肺癌相关研究较为有限。在最近一项纳入19项随机对照试验的meta分析中，科研人员发现以肠促胰岛素为基础的药物与肺癌之间没有相关性（RR 1.00）；在之后的几项随机对照研究中，观察到了并不一致的结果，例如相比于安慰剂，索马鲁肽组肺癌病例略多（8/155 vs. 6/139），但利拉鲁肽组（28/470 vs. 33/419）和沙格列汀组（54/326 vs. 59/362）的肺癌事件对比安慰剂组较少。
本项大型真实世界队列研究的目的，旨在与其他二线或三线降糖药物相比，探究DPP-4i和GLP-1RA的使用是否与肺癌风险增加相关。
研究是如何进行的？
这是一项基于人群的队列研究，数据来源于英国临床实践研究数据链（UKCPRD）。研究人员首先确定了1988年1月1日至2017年3月31日期间首次接受抗糖尿病药物（DPP-4i、GLP-1RA、SGLT-2i、噻唑烷二酮类、阿卡波糖、格列奈类、磺酰脲类、二甲双胍和胰岛素）治疗的基础人群。排除了年龄<18岁、糖尿病病史＜1年、首次单药治疗中使用胰岛素的患者（因为可能患有1型糖尿病或晚期2型糖尿病）以及确诊多囊卵巢综合征（二甲双胍降糖外指征）的女性。
在上述人群基础上，定义了一个研究队列，确定了2007年1月（英国首次上市此类药物）至2017年3月31日期间新接受抗糖尿病药物治疗的130340名患者。随后对参与者进行了随访，直到出现下列任意事件：确诊肺癌、死亡、随访结束（2018年3月31日）。就肺癌发生风险，将DPP-4i和GLP-1RA与其他二线或三线降糖药物进行了对比。
图1 入排流程
DPP-4i和GLP-1RA不会增加肺癌风险
本项研究共纳入了130340名参与者，中位随访4.6年，在共计513424人年的随访期间，共有790名参与者被诊断为肺癌，肺癌的粗发病率为1.5/1000人年。DPP-4i和GLP-1RA使用者在性别、吸烟状况和慢性阻塞性肺病患病率方面与其他二线或三线药物使用者具有相似的特征。相比之下，DPP-4i和GLP-1RA使用者往往更为肥胖，并且接受糖尿病治疗的时间更长。
研究结果显示，与其他二线或三线降糖药物相比，DPP-4i的使用与肺癌的总体风险增加无关（发病率：1.7/1000人年 vs. 1.7/1000人年；aHR 1.07，95%CI 0.87-1.32）；GLP-1RA的使用同样与肺癌的总体风险增加无关（发病率：1.0/1000人年 vs. 1.7/1000人年；aHR 1.02，95%CI 0.68-1.54），敏感性分析得到一致结果。并且在二级分析中，研究人员发现DPP-4i和GLP-1RA的累积使用时间与肺癌风险增加无关。
表1 DPP-4i和GLP-1RA不会增加肺癌风险
图2 敏感性分析森林图
本文小结
本项基于人群的大型队列真实世界研究结果表明，与其他二线或三线降糖药物相比，DPP-4i和GLP-1RA的使用与肺癌风险增加无关，并且药物使用时间与肺癌风险之间同样不存在相关性。研究结果为临床医生和患者提供了更多的药物安全信息。
医脉通编译整理自：Rouette J, Yin H, Yu O, Bouganim N, Platt RW, Azoulay L.Incretin-based drugs and risk of lung cancer among individuals with type 2 diabetes.Diabet Med. 2020.DOI: 10.1111/dme.14287
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