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30多年来，依托泊苷联合顺铂或卡铂是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗方案，随着免疫时代的推进，免疫治疗为小细胞肺癌（SCLC）治疗带来了重大突破。昨日，继阿替利珠单抗获批小细胞肺癌一线治疗之后，第二款免疫治疗药物度伐利尤单抗再度获批SCLC一线治疗。继往开来，免疫治疗是否能最终成为小细胞肺癌的成功方案，还要取决于正在开展的免疫治疗研究和未来的研究结果。
度伐利尤单抗获批小细胞肺癌一线治疗
小细胞肺癌的预后极差，在过去十几年中，治疗方案仅给患者带来微小的生存改善，度伐利尤单抗的获批为急需治疗的ES-SCLC患者带来了一种新选择。
2020年3月30日，度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂获FDA批准用于ES-SCLC成人患者的一线治疗。此次批准是基于III期CASPIAN研究结果，在该研究中，与化疗相比，度伐利尤单抗+化疗后可将死亡风险降低27％（HR=0.73，95％CI，0.591-0.909；P =0.0047）。两组的中位OS分别为10.3个月（95％CI，9.3-11.2）和13.0个月（95％CI，11.5-14.8）。
中期分析时，度伐利尤单抗+化疗组和化疗组分别有268例和269例患者，两组的12个月OS率分别为53.7%和39.8%，18个月OS率分别为33.9%和24.7%，亚组分析显示了与总人群一致的获益。两组的中位PFS类似，分别为5.1个月和5.4个月，1年PFS率分别为17.5%和4.7%。客观缓解率分别为68%和58%，中位缓解持续时间均为5.1个月，12个月缓解率分别为22.7%和6.3%。CASPIAN研究探索了度伐利尤单抗±CTLA-4抑制剂tremelimumab+化疗对比单纯化疗的疗效和安全性。度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗的相关结果将在未来学术会议上公布。 2019年3月，阿替利珠单抗联合化疗获FDA批准可用于ES-SCLC患者的一线治疗（基于IMPower133研究）。随后开展的CASPIAN研究几乎取得了与IMPower133研究同样的结果，这也共同证实了一线化疗联合免疫治疗是目前ES-SCLC患者的成功治疗方案。
另外，基于CheckMate032研究和KEYNOTE-158/028研究，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗也分别获FDA批准用于晚期转移性SCLC患者的三线治疗。对于十几年来治疗方案无改变的小细胞肺癌来说，上述免疫治疗的获批是SCLC的重要进展。目前，多项临床研究正在评估免疫检查点抑制剂是否能最终成为SCLC中最成功的疗法，也有临床研究在探索其他新型免疫疗法例如CAR T或新型双特异性单链抗体（BiTE）是否能带来更大的获益。下文总结了目前在小细胞肺癌中正在进行的免疫治疗相关临床研究。
一线治疗
目前两项研究正在探索一线免疫治疗的疗效和安全性，一项I期单臂研究旨在评估帕博利珠单抗+标准放化疗序贯帕博利珠单抗维持治疗（48周）用于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）或ES-SCLC患者的疗效和安全性，另一项II/III期（NRG-LU005）研究旨在评估同步放化疗对比同步放化疗+阿替利珠单抗，序贯阿替利珠单抗维持治疗（1年）用于LS-SCLC患者的疗效和安全性。在ES-SCLC患者中，与IMPower133研究类似，目前正进行三项随机对照研究以评估免疫治疗加入一线治疗的疗效和安全性，分别是纳武利尤单抗的ECOG-ACRIN 5161研究，帕博利珠单抗的EORTC REACTION研究，以及帕博利珠单抗的KEYNOTE-604研究。
一线标准化疗联合度伐利尤单抗和tremelimumab用于多个组织学类型肿瘤（包括ES-SCLC）患者的疗效和安全性也正在进行，3臂III期CASPIAN研究也正在评估该联合方案。
一线单药维持治疗或联合治疗
两项试验旨在评估诱导放化疗期间，免疫维持治疗在无疾病进展LS-SCLC患者中的疗效和安全性，分别是纳武利尤单抗+伊匹木单抗的STIMULI研究和度伐利尤单抗和/或tremelimumab的ADRIATIC研究。研究者试图探寻这些方案是否能取得与III期PACIFIC研究类似的阳性结果。
二线单药治疗
一项随机对照研究（AFT-17）正在进行中，旨在评估帕博利珠单抗对比拓扑替康用于未经选择铂类敏感复发或铂类耐药SCLC患者的疗效和安全性。值得注意的是，这种情况下，既往的随机对照研究显示，例如，纳武利尤单抗或阿替利珠单抗对比化疗并没有显著改善患者OS。
二线以上治疗——新药联合免疫治疗
复发性SCLC患者中，很少有治疗方案的ORR能超过20%-30%，而且临床获益往往不持久。因此,免疫治疗联合各种新型药物的疗效正在探索中（图1）。一项II期研究中，诱导治疗期间疾病进展或复发90天内的ES-SCLC患者（基于特殊的禁忌症）被随机分配接受度伐利尤单抗+tremelimumab序贯度伐利尤单抗维持治疗或WEE1酪氨酸激酶抑制剂（adavosertib）联合卡铂或ATR抑制剂（ceralasertib）联合奥拉帕利治疗，以评估三种免疫联合治疗方案的疗效。KEYNOTE-603研究是一项I期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合肿瘤疫苗（mRNA-4157）用于可切除或不可切除实体瘤的疗效。度伐利尤单抗联合奥拉帕利用于铂敏感复发SCLC患者的疗效和安全性的I/II期研究也正在进行中。
图1 免疫治疗作用机制以及SCLC中正在进行探索的新型免疫疗法
新型免疫疗法
CAR T治疗已在血液肿瘤中显示出疗效，但在实体瘤中的疗效却不尽人意，很大程度上反映了CAR T细胞在肿瘤微环境中很难接触到实体瘤细胞。BiTE是一种包含靶向T细胞表面抗原（CD3）和肿瘤相关细胞表面蛋白的重组蛋白。AMG 757是由CD3单抗和DLL3单抗组成的BiTE蛋白，目前正在进行I期临床研究，其中包括需要一线维持治疗的ES-SCLC患者和复发SCLC患者。TIM3或LAG3抗体联合PD-1或PD-L1抑制剂用于晚期或转移性实体瘤（包括复发SCLC）的临床研究（RO7121661、LAG525）也正在进行。
表1 SCLC中正在进行的免疫治疗临床研究
参考文献：
Iams WT, Porter J, Horn L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer [published online ahead of print, 2020 Feb 13]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;10.1038/s41571-019-0316-z. doi:10.1038/s41571-019-0316-z
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